記念すべき初のコンビ作は、バートンお気に入りの映画「フランケンシュタイン」にオマージュを捧げた自叙伝的な物語「シザーハンズ」。老発明家が作り出した人造人間エドワードは、その老発明家の死により手がハサミのままの未完成で屋敷に残されてしまう。ある時、屋敷に化粧品の販売員ペグが屋敷を訪れたことをきっかけに、街に出たエドワードは恋の喜びや、人の持つ残酷さを知る。
スタジオはエドワード役の候補にトム・クルーズやロバート・ダウニーJr.など、興行的に影響力のある俳優らを挙げ、バートンは実際にトム・クルーズと面談を行ったが、物別れに終わった。
そんな中、バートンは当時TV番組「21ジャンプストリート」に出演しティーンアイドルとなっていたデップと出会う。デップは自身のキャリアに対して鬱積した思いを抱えており、そんな時に出会ったエドワード役を、どうしても演じたいと思っていた。バートンはデップの中にエドワードを見出し、スタジオを説得してデップの起用を決め、今日まで続く2人の関係がスタートした。 ちなみにデップが演じたエドワードは、乱れた髪などの外見的特徴も含めてバートンの分身的な存在だと言われた。

　2度目のコラボレーションは、今も「史上最低の映画監督」と呼ばれるカルト映画監督エドワード・D・ウッドJ.の半生を描いた伝記映画「エド・ウッド」。ウッドが「グレンとグレンダ」や「プラン9・フロム・アウタースペース」を製作した時代を背景に、ウッドと往年のホラー俳優ベラ・ルゴシとの交流をも描いていく。
　本作の製作が決まると、バートンは迷わずウッド役にデップを選んだ。劇中で描かれるウッドと怪奇俳優ベラ・ルゴシの関係に、自分と自身の幼少期からのアイドルであるヴィンセント・プライスの関係に通じるものを感じていたバートンが、「シザーハンズ」で自身の分身を演じたデップを選んだのは自然な流れだった。
　バートンからウッド役の依頼を受けたデップは、二つ返事で出演を快諾。女装趣味があったウッドの実話通りに、ピンクのアンゴラのセーターを着て女装することもいとわなかった。